ABONNEZ VOUS A NOTRE NEWSLETTERLes « mutations silencieuses » – un type spécifique de mutation neutre – sont des changements dans l’ ADN des cellules qui n’ont pas d’effet observable sur le phénotype de l’organisme ( les propriétés physiques d’un organisme).
Le code génétique traduit les séquences nucléotidiques de l’ARNm – les bases utilisées dans l’ADN sont l’adénine (A), la cytosine (C), la guanine (G) et la thymine (T) – en séquences d’acides aminés ; l’information génétique est codée en utilisant ce processus avec des groupes de trois nucléotides le long de l’ARNm qui sont communément appelés codons.
Des chercheurs du département de génie biomédical de l’Université de Tel Aviv et du Zimin Institute for Engineering Solutions Advancing Better Lives ont pu pour la première fois prédire à la fois le type de cancer et la probabilité que le patient survive à son cancer, sur la base de mutations silencieuses dans les génomes du cancer. Cette preuve de concept pourrait bien sauver des vies à l’avenir.
Les résultats de l’étude révolutionnaire, dirigée par le professeur Tamir Tuller et l’étudiant-chercheur Tal Gutman, ont été publiés sous le titre « Estimation du pouvoir prédictif des mutations silencieuses sur la classification et le pronostic du cancer » dans NPJ Genomic Medicine , un nouveau programme en libre accès, Revue en ligne uniquement dédiée à la publication des avancées scientifiques les plus importantes dans tous les aspects de la génomique et de son application dans la pratique de la médecine.
Les mutations silencieuses sont définies comme des mutations qui ne modifient pas la séquence des acides aminés dans les protéines. Ces dernières années, il a été démontré que des mutations silencieuses, à la fois à l’intérieur et à l’extérieur de la région de codage génétique de la cellule, peuvent affecter l’expression des gènes et peuvent être associées au développement et à la propagation des cellules cancéreuses. Cependant, la question de savoir si les mutations silencieuses peuvent aider à identifier les types de cancer ou à prédire les chances de survie des patients n’a jamais été étudiée auparavant avec des outils quantitatifs.
Dans la présente étude, basée sur environ trois millions de mutations provenant des génomes du cancer de 9 915 patients, les chercheurs ont tenté d’identifier le type de cancer et de prédire la probabilité de survie 10 ans après le diagnostic initial – sur la base des seules mutations silencieuses. Ils ont découvert que le pouvoir prédictif des mutations silencieuses est souvent similaire à celui des mutations « ordinaires » non silencieuses. Ils ont également découvert qu’en combinant les informations des mutations silencieuses et non silencieuses, la classification pouvait être améliorée pour 68 % des types de cancer, et les meilleures estimations de survie pouvaient être obtenues jusqu’à neuf ans après le diagnostic. Dans certains types de cancer, la classification a été améliorée jusqu’à 17 %, tandis que le pronostic a été amélioré jusqu’à 5 %.
“Notre génome, comme le génome de tous les autres êtres vivants, contient des mutations qui peuvent modifier la séquence des acides aminés dans les protéines codées”, a expliqué Tuller. « Étant donné que ces protéines sont responsables des divers mécanismes cellulaires, de telles mutations sont impliquées dans la transformation des cellules saines en cellules cancéreuses. D’autres mutations qui n’affectent pas les acides aminés ont été qualifiées de « silencieuses » et ignorées pendant de nombreuses années. Dans notre étude, environ 10 000 génomes de cancer de chaque type ont été analysés, démontrant pour la première fois que les mutations silencieuses ont une valeur diagnostique – pour identifier le type de cancer, ainsi qu’une valeur pronostique – pour prédire combien de temps le patient est susceptible de survivre. . ”
Selon Tuller, le matériel génétique de la cellule contient deux types d’informations : premièrement, la séquence d’acides aminés à produire, et deuxièmement, quand et combien produire de chaque protéine – à savoir la régulation du processus de production. « Même si elles ne modifient pas la structure de la protéine, les mutations silencieuses peuvent influencer le processus de production de la protéine (expression des gènes), ce qui est tout aussi important. Si une cellule produit des quantités beaucoup plus petites d’une certaine protéine, c’est presque comme si la protéine avait été complètement éliminée.
Un autre aspect important, qui peut également être affecté par des mutations silencieuses, est le repliement 3D de la protéine, qui a un impact sur ses fonctions : les protéines sont de longues molécules constituées généralement de plusieurs centaines d’acides aminés, et leur processus de repliement commence lorsqu’elles sont produites dans le ribosome. « Le pliage peut être affecté par la vitesse à laquelle la protéine est produite, qui peut à son tour être affectée par des mutations silencieuses. De plus, dans certains cas, des mutations silencieuses peuvent avoir un impact sur un processus appelé épissage, dans lequel des morceaux du matériel génétique sont coupés et réarrangés pour créer la séquence finale dans la protéine. En bref, il semble que les mutations silencieuses puissent en fait faire beaucoup de bruit, et dans cette étude, nous avons pu quantifier leur impact pour la première fois », a poursuivi Tuller.
Des caractéristiques génétiques communes ont été identifiées à plusieurs reprises parmi les patients de différents types de cancer et des diversités importantes ont été trouvées parmi les patients diagnostiqués avec le même type de cancer, ont-ils écrit. « Ces résultats mettent en évidence le besoin de traitements contre le cancer personnalisés et génétiquement ciblés. À ce jour, des centaines de gènes ont été reconnus comme moteurs du cancer, et beaucoup d’autres font actuellement l’objet de recherches. »
Pour tester leur hypothèse et quantifier l’effet des mutations silencieuses, l’équipe TAU a utilisé des informations génétiques publiques sur les génomes du cancer des National Institutes of Health des États-Unis. En appliquant des techniques d’apprentissage automatique à ces données, les chercheurs ont obtenu des prédictions du type de cancer et des pronostics pour la survie des patients – sur la base des seules mutations silencieuses. Ensuite, ils ont comparé leurs résultats avec des données réelles de la base de données.
“Les résultats de notre étude ont plusieurs implications importantes”, a noté Tuller. « Tout d’abord, il ne fait aucun doute qu’en utilisant des mutations silencieuses, nous pouvons améliorer les modèles de diagnostic et de pronostic existants. Il convient de noter que même une amélioration de 17% est très significative, car il y a de vraies personnes derrière ces chiffres – parfois même nous-mêmes ou nos proches. Les médecins qui découvrent des métastases veulent savoir d’où elles viennent et comment la maladie s’est développée, afin de prescrire le meilleur traitement.
Si, hypothétiquement, au lieu de donner de mauvais diagnostics et pronostics à cinq patients cancéreux sur 10, ils ne commettent des erreurs que dans quatre cas sur 10, des millions de vies pourraient finalement être sauvées, a-t-il poursuivi. « De plus, nos résultats indiquent que dans de nombreux cas, les mutations silencieuses peuvent par elles-mêmes fournir un pouvoir prédictif similaire à celui des mutations non silencieuses. Ces résultats sont particulièrement significatifs pour une gamme de technologies actuellement en cours de développement, s’efforçant de diagnostiquer les types de cancer sur la base de l’ADN de sources malignes identifiées lors de simples tests sanguins. Étant donné que la plupart de notre ADN ne code pas pour les protéines, nous pouvons supposer que la plupart des ADN cancéreux obtenus à partir d’échantillons de sang contiendront des mutations silencieuses.
La nouvelle étude a des implications pour tous les domaines de la recherche et du traitement en oncologie. Suite à cette preuve de concept et en se concentrant sur les mutations silencieuses comme outil de diagnostic et de pronostic, les chercheurs ont l’intention de créer une startup avec Sanara Ventures, une entreprise israélienne qui « fait correspondre les meilleurs acteurs de l’écosystème de la santé, en ajoutant de la valeur à chacun dans le traiter. Ils présentent activement des entrepreneurs prometteurs avec des membres experts du conseil d’administration et des investisseurs chevronnés pour faciliter les relations synergiques et accélérer la diffusion de l’innovation médicale dans le monde.
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