Le professeur Ariel Darvasi – un généticien estimé de l’Université hébraïque de Jérusalem (HUJI) décédé subitement à l’âge de 56 ans il y a trois ans – il était un chercheur de premier plan qui est parvenu à la conclusion qu’il y a un avantage à adopter la population juive ashkénaze comme modèle d’identification, et détecter les changements génétiques rares associés à la maladie.

La raison en est que pendant plusieurs centaines d’années, les Juifs d’origine ashkénaze ont vécu ensemble et ont presque toujours épousé des partenaires de la même origine, il s’agit donc d’une population très homogène sur le plan génétique.

Darvasi, qui était à la tête du département de génétique de HUJI et plus tard à la tête du département des sciences de la vie et de la biologie, était l’un des chercheurs les plus récemment reconnus en génétique. En 2002, une équipe de recherche qu’il dirigeait a découvert un gène appelé COMT qui était l’une des causes de la schizophrénie et a suggéré de baser la cartographie des gènes de la schizophrénie sur la population ashkénaze.

Dans la prestigieuse revue Nature Communications , il a révélé que des mutations dans la région du gène NDST3 chez les Juifs ashkénazes augmentent de 40 % leur risque de développer une schizophrénie, un trouble schizo-affectif (maniaco-dépression ou trouble bipolaire), et les études ont été réalisées sur de grands échantillons.

Un an plus tard, une étude significative a été publiée dans la revue Nature dans laquelle il a été rapporté que 108 gènes impliqués dans le développement de la schizophrénie ont été trouvés, dont 83 gènes n’étaient pas connus auparavant. L’étude comprenait une rare collaboration de recherche internationale à laquelle des centaines de chercheurs du monde entier ont pris part et englobait 140 000 participants. Même aujourd’hui, elle est considérée comme l’une des études les plus complètes réalisées à ce jour dans le domaine de la maladie mentale.

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Quelque 37 000 échantillons d’ADN de patients atteints de schizophrénie ont été comparés à des échantillons d’ADN de 113 075 personnes en bonne santé mentale – un grand échantillon qui a permis aux chercheurs de découvrir une autre partie importante de la base génétique de la schizophrénie. « Nous espérons des découvertes similaires à l’avenir », a déclaré Darvasi dans une interview à la fin de 2013.

Il est né au Chili et à l’âge de 10 ans, lui et sa famille ont déménagé en Israël et se sont installés à Jérusalem . Il a obtenu son baccalauréat des sciences en biologie et informatique en 1988 et sa maîtrise de sciences et son doctorat en génétique à HUJI. Par la suite, il a mené des recherches post-doctorales à l’Université de Paris .

En tant que jeune scientifique, il a remporté le prix Landau, l’une des plus hautes distinctions scientifiques d’Israël. Il a publié plus de 100 articles scientifiques.

Ces dernières années, jusqu’à l’année de sa mort, un certain nombre de travaux supplémentaires dans le domaine ont été publiés. Mais même après son départ, les recherches de Darvasi continuent de gagner en visibilité, créant de l’enthousiasme dans le monde de la science. Dans une recherche récemment publiée à laquelle Darvasi a participé et à laquelle le professeur Shai Carmi de l’École de santé publique de HUJI a également participé, un autre gène a été découvert qui pourrait indiquer un risque accru de troubles mentaux chez les Juifs ashkénazes. L’étude, publiée dans la prestigieuse revue Neuron sous le titre « De nouvelles variantes exoniques ultra-rares identifiées dans une population fondatrice impliquent des cadhérines dans la schizophrénie », montre qu’une variante du gène PCDHA3 chez les Juifs ashkénazes augmente considérablement leur risque de développer la schizophrénie.

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Au cours de l’étude, le génome de 786 personnes atteintes de schizophrénie et de 463 personnes qui ont servi de groupe témoin – un groupe de personnes en bonne santé – a subi un séquençage génétique. L’étude a montré qu’une mutation du gène PCDHA3 est apparue chez cinq patients mais pas dans le groupe sain. L’étude a également trouvé 141 gènes qui présentaient des mutations chez au moins trois patients et n’ont pas été observés du tout chez des personnes en bonne santé – dans l’espoir qu’au moins certains d’entre eux seraient découverts à l’avenir comme étant liés à la maladie.

La principale découverte est qu’une partie importante de ces gènes appartient à une famille de gènes appelés « cadhérines » – des protéines qui sont situées sur la membrane cellulaire et sont responsables de la liaison des cellules entre elles et ont donc un rôle dans la création de la structure des tissus, y compris dans le cerveau.

« La mutation que nous avons identifiée est rare, il est donc difficile d’estimer exactement quel est le risque relatif des porteurs de schizophrénie. D’un autre côté, les résultats d’expériences en laboratoire sur des lignées cellulaires renforcent l’idée qu’il s’agit d’un réel facteur de risque », a déclaré Carmi.

Les chercheurs se sont concentrés sur des variantes particulièrement rares. Il a été constaté que parmi les patients – tous juifs ashkénazes – il y avait plus de cas de changements génétiques très rares et en particulier ceux qui étaient censés affecter la séquence des protéines codées. De plus, malgré l’échantillon relativement petit de cette étude, les chercheurs ont pu reconstituer des liens entre certains gènes et la schizophrénie qui n’étaient auparavant trouvés que dans des échantillons beaucoup plus grands. « En plus de nos principales découvertes concernant PCDHA3 et les gènes associés, nous avons pu, en raison des caractéristiques uniques de la population ashkénaze, revérifier un certain nombre de découvertes antérieures sur la schizophrénie malgré la taille relativement petite de l’échantillon », a déclaré le chercheur. Le professeur Todd Lenz de l’Université Hofstra à New York.

L’étude confirme en outre l’affirmation selon laquelle il y a un avantage à adopter la population juive ashkénaze comme modèle pour identifier et détecter les changements génétiques rares associés à la maladie chez les personnes d’origines différentes à travers le monde. « La similitude génétique que nous voyons entre chaque paire de Juifs ashkénazes indique qu’il y a environ 20 à 30 générations, la taille de cette population était très petite, génétiquement équivalente à seulement quelques centaines. Nous avons montré dans notre article que si l’un de ces « fondateurs » ashkénazes avait une mutation qui augmentait le risque de schizophrénie », a déclaré Carmi, « la mutation avait une chance relativement élevée de survivre à ce jour, malgré la maladie grave qu’elle pourrait causer. Par conséquent, les chances de découvrir une telle mutation dans une étude menée sur des Juifs ashkénazes ont également augmenté, malgré l’échantillon relativement petit.

La prévalence de la schizophrénie dans la population générale est de 0,3 à 0,7%, la prévalence chez les hommes étant légèrement plus élevée, mais il existe des différences dans le moment de l’apparition et ses caractéristiques. Les patients se caractérisent par des idées délirantes, entendre des voix ou voir des images qui n’existent pas. Ils perdent aussi souvent tout intérêt social pour leur environnement immédiat et souffrent d’un déclin cognitif. L’hypothèse acceptée attribue 80% de la source de la maladie à une prédisposition génétique aux côtés de facteurs environnementaux. Il est désormais clair pour les experts du domaine que cela est dû à l’influence de très nombreux facteurs génétiques impliqués dans le développement et le fonctionnement du cerveau. Ainsi, il est difficile de localiser les gènes spécifiques qui lui sont associés.

« Cet article répond à la vision du regretté professeur Ariel Darvasi qui a promu l’utilisation de la population ashkénaze avec ses caractéristiques génétiques uniques, comme outil d’identification des gènes de maladies complexes », a déclaré le professeur Sagiv Shipman de l’ Institut des sciences de la vie de HUJI et le Centre pour l’autisme, qui était l’ étudiant et collègue de Darvasi . « La capacité d’identifier un gène particulier de la schizophrénie et la compréhension de son mécanisme d’action peuvent nous amener à trouver des cibles qui seront utilisées pour créer de nouveaux médicaments pour le traitement de la schizophrénie. »