ABONNEZ VOUS A NOTRE NEWSLETTERDes chercheurs de l’Institut Weizmann d’Israël ont développé une petite molécule qui empêche la protéine de pointe du coronavirus de se fixer au récepteur ACE2 des poumons. Mais cela n’endommage pas le fonctionnement normal de l’ACE2.
Même si les vaccins peuvent orienter le monde vers une normale post-pandémique, un SRAS-CoV-2 en mutation constante nécessite le développement de médicaments efficaces. Dans une nouvelle étude publiée dans Nature Microbiology, les chercheurs du Weizmann Institute of Science, en collaboration avec des collaborateurs de l’Institut Pasteur, en France, et des National Institutes of Health (NIH), aux États-Unis, proposent une nouvelle approche thérapeutique pour lutter contre le virus notoire. Plutôt que de cibler la protéine virale responsable de l’entrée du virus dans la cellule, l’équipe de chercheurs s’est penchée sur la protéine présente sur la membrane de nos cellules qui permet cette entrée. À l’aide d’une méthode d’évolution artificielle avancée qu’ils ont développée, les chercheurs ont généré un « super bouchon » moléculaire qui bloque physiquement ce « port d’entrée », empêchant ainsi le virus de se fixer à la cellule et d’y entrer.
La plupart des thérapies potentielles (et les vaccins actuels) pour le SRAS-CoV-2 ciblent la soi-disant « protéine de pointe » trouvée sur l’enveloppe externe du virus. Cette protéine est cependant sujette à des mutations qui érodent l’efficacité de ces traitements. « Étant donné que le virus évolue constamment, nous nous sommes plutôt concentrés sur le récepteur humain non évolutif appelé ACE2 qui agit comme site d’entrée du virus », explique le professeur Gideon Schreiber du département des sciences biomoléculaires de Weizmann, qui a supervisé la nouvelle étude. Cette approche n’est pas sensible aux nouvelles variantes virales émergentes, ce qui est l’un des principaux défis dans la lutte contre la pandémie.
L’ACE2, fixée à la membrane des cellules épithéliales pulmonaires et d’autres tissus, est une enzyme importante pour réguler la pression artérielle. Par conséquent, aussi tentant que cela puisse être de simplement bloquer ce récepteur pour empêcher l’entrée du SRAS-CoV-2, une telle stratégie ne doit pas interférer avec la fonction de l’ACE2. Schreiber, dont le laboratoire est spécialisé dans l’étude des interactions entre protéines, a entrepris de développer une petite molécule de protéine qui pourrait se lier à l’ACE2 mieux que le SARS-CoV-2 mais sans affecter l’activité enzymatique du récepteur.
Les chercheurs, dirigés par le Dr Jiří Zahradník, chercheur postdoctoral dans le groupe de Schreiber, ont commencé par identifier le domaine de liaison du SRAS-CoV-2 : la séquence relativement courte de blocs de construction au sein de la plus grande protéine de pointe qui se lie physiquement à ACE2. Utilisant le propre domaine de liaison aux récepteurs du virus comme arme contre lui, Zahradník a effectué plusieurs séries d’« évolution dans un tube à essai », développée dans le laboratoire de Schreiber, sur une souche génétiquement modifiée de levure de boulanger. Comme la levure peut être facilement manipulée, Zahradník a pu analyser rapidement des millions de mutations différentes qui se sont accumulées au cours de cette évolution artificielle, un processus qui imite l’évolution naturelle à un rythme beaucoup plus rapide. En fin de compte, l’objectif était de trouver une petite molécule qui serait significativement « plus collante » que la version virale originale.
Le processus d’évolution rapide a abouti à un petit fragment de protéine avec une capacité de liaison 1 000 fois plus forte que celle du domaine de liaison viral d’origine.
Au cours de ce processus d’analyse, l’équipe de Schreiber a fourni des preuves solides en faveur de l’hypothèse selon laquelle le SRAS-CoV-2 devient plus contagieux lorsque des mutations améliorent son ajustement à l’ACE2. Les chercheurs ont découvert que déjà après le premier tour de sélection, les variantes fabriquées en laboratoire avec des capacités de liaison plus étroites à l’ACE2 imitaient les mutations présentes dans les domaines de liaison des souches de SARS-CoV-2 les plus contagieuses qui s’étaient produites au moyen d’une évolution naturelle, comme la variante britannique (Alpha), la variante sud-africaine (Beta) et la variante brésilienne (Gamma). Étonnamment, la variante indienne (Delta) désormais répandue repose sur une astuce différente pour être plus contagieuse – en échappant partiellement à la détection par le système immunitaire.
Finalement, Zahradník a isolé un petit fragment de protéine avec une capacité de liaison 1 000 fois plus forte que celle du domaine de liaison d’origine à partir duquel il a évolué. Ce « super liège » non seulement allait à l’ACE2 comme un gant, mais il a également été découvert par Maya Shemesh et Shir Marciano, doctorants dans le laboratoire de Schreiber, pour conserver l’activité enzymatique de l’ACE2 – exactement comme les chercheurs l’avaient prévu. De plus, en raison de la forte liaison, de très faibles concentrations de la molécule nouvellement modifiée étaient nécessaires pour obtenir l’effet de blocage souhaité.
Pour développer une méthode potentielle d’administration de la molécule en tant que médicament, Schreiber et son équipe ont collaboré avec le professeur Yinon Rudich du département des sciences de la Terre et des planètes de Weizmann. En collaboration avec le Dr Ira Marton et le Dr Chunlin Li, ils ont créé un spray à base d’aérosol qui permettrait à la molécule développée d’être administrée par inhalation aux patients.
Jusqu’à présent, les chercheurs ont testé, au NIH, la formulation développée chez des hamsters infectés par le SRAS-CoV-2. Les résultats préliminaires indiquent que ce traitement réduit considérablement les symptômes de la maladie, suggérant qu’il pourrait s’agir d’un médicament potentiel. D’autres études précliniques sont prévues au NIH dans un proche avenir.
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