Bien que les vaccins puissent orienter le monde vers la normalité post-pandémique, un SRAS-CoV-2 en constante mutation nécessite le développement de médicaments efficaces.

Dans une nouvelle étude publiée dans Nature Microbiology, des chercheurs de l’Institut des sciences Weizmann, en collaboration avec des collaborateurs de l’Institut Pasteur en France et des National Institutes of Health (NIH) aux États-Unis, proposent une approche thérapeutique innovante contre le virus . Au lieu de cibler la protéine virale responsable de l’entrée du virus dans la cellule, les scientifiques ont ciblé la protéine sur la membrane de nos cellules qui permet cette entrée .

En utilisant une méthode d’évolution artificielle avancée qu’ils ont développée, les chercheurs ont généré un « super liège » moléculaire qui obstrue physiquement ce « port d’entrée », empêchant ainsi le virus de se fixer et d’entrer dans la cellule.

La plupart des thérapies potentielles (et vaccins actuels) pour le SRAS-CoV-2 ciblent la soi-disant « protéine de pointe » trouvée dans l’enveloppe externe du virus. Cette protéine est sujette à des mutations qui affectent l’efficacité de ces traitements.

« Le virus étant en constante évolution, nous nous sommes concentrés sur le récepteur humain non évolutif appelé ACE2, qui agit comme le site d’entrée du virus », explique le professeur Gideon Schreiber, du département des sciences biomoléculaires de Weizmann, qui a supervisé le nouveau étudier.

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La nouvelle approche n’est pas sensible aux nouvelles variantes du virus chinois , l’un des principaux défis dans la lutte contre la pandémie.

L’ACE2, liée à la membrane des cellules épithéliales pulmonaires et d’autres tissus, est une enzyme importante pour réguler la pression artérielle. Aussi tentant que cela puisse être de simplement bloquer ce récepteur pour empêcher le SARS-CoV-2 d’entrer, une telle stratégie ne devrait pas interférer avec la fonction ACE2. Schreiber, dont le laboratoire est spécialisé dans l’étude des interactions protéiques, a entrepris de développer une petite molécule de protéine qui pourrait se lier à l’ACE2 mieux que le SARS-CoV-2, mais sans affecter l’activité enzymatique du récepteur.

Les chercheurs, dirigés par le Dr Jiří Zahradník, chercheur postdoctoral dans le groupe de Schreiber, ont commencé par identifier le domaine de liaison du SRAS-CoV-2 : la séquence relativement courte de blocs de construction au sein de la plus grande protéine de pointe qui se lie physiquement à l’ACE2. Utilisant le propre domaine de liaison aux récepteurs du virus comme arme contre lui, Zahradník a effectué plusieurs séries d' »évolutions en éprouvette », développées dans le laboratoire de Schreiber, sur une souche génétiquement modifiée de levure de boulanger. Comme la levure peut être facilement manipulée, Zahradník a pu scanner des millions de mutations différentes qui se sont accumulées au cours de cette évolution artificielle, un processus qui imite l’évolution naturelle à un rythme beaucoup plus rapide.L’objectif était de trouver une petite molécule qui était significativement « plus collante » que la version virale originale .

Au cours de ce processus de dépistage, l’équipe de Schreiber a fourni des preuves solides pour étayer l’hypothèse selon laquelle le SRAS-CoV-2 devient plus contagieux lorsque des mutations améliorent son ajustement à l’ACE2. Les scientifiques ont découvert que déjà après le premier tour de sélection, les variantes fabriquées en laboratoire avec la capacité de liaison la plus élevée pour l’ACE2 imitaient les mutations présentes dans les domaines de liaison des souches de SARS-CoV-2 les plus contagieuses qui avaient été produites par l’évolution naturelle. , comme la variante britannique (Alpha), la variante sud-africaine (Beta) et la variante brésilienne (Gamma). Étonnamment, la variante indienne (Delta) désormais répandue repose sur une astuce différente pour être plus contagieuse : échapper partiellement à la détection par le système immunitaire .

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Enfin, Zahradník a isolé un petit fragment de protéine avec une capacité de liaison 1 000 fois supérieure à celle du domaine de liaison d’origine à partir duquel il a évolué. Non seulement ce « super liège » convenait à ECA2 comme un gant, mais les doctorants Maya Shemesh et Shir Marciano ont également découvert qu’il conservait l’activité enzymatique de ECA2, exactement comme les chercheurs l’avaient prévu. De plus, en raison de sa forte liaison, de très faibles concentrations de la molécule nouvellement conçue étaient nécessaires pour obtenir l’effet de blocage souhaité.

Pour développer un moyen de fournir la molécule en tant que médicament, Schreiber et son équipe ont collaboré avec le professeur Yinon Rudich, du département des sciences de la Terre et des planètes de Weizmann. Avec le Dr Ira Marton et le Dr Chunlin Li, ils ont créé un aérosol qui permettrait d’administrer aux patients la molécule développée par inhalation .

Jusqu’à présent, les centres de recherche ont testé la formule développée chez des hamsters infectés par le SRAS-CoV-2. Les résultats préliminaires indiquent que ce traitement réduit considérablement les symptômes de la maladie, suggérant qu’il pourrait s’agir d’un médicament potentiel. D’autres études précliniques sont prévues au NIH dans un proche avenir.



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