Une équipe de chercheurs, dirigée par l’Institut Weizmann d’Israël, a utilisé des algorithmes pour trouver des néo-antigènes – des « points chauds » sur les tumeurs – qui permettent d’accéder aux immunothérapies actuelles pour plusieurs patients atteints de cancer. Les scientifiques ont ensuite conçu des cellules T d’individus sains pour détruire complètement les tumeurs.

L’immunothérapie a suscité un nouvel espoir pour les personnes atteintes de cancer, mais pour qu’elle fonctionne, le système immunitaire du patient doit être capable de « voir » la tumeur. Il existe des moyens de renforcer cette reconnaissance au cas par cas, mais ces solutions sont, par définition, personnalisées, ce qui limite fortement leur utilisation.

Le professeur Yardena Samuels et sa doctorante, le Dr Aviyah Peri de l’Institut des sciences Weizmann, ainsi que leurs collègues, ont maintenant développé une méthode pour identifier les « points chauds » du cancer, des caractéristiques communes à de nombreuses tumeurs et pouvant donc être utilisées pour développer immunothérapie efficace pour des groupes entiers de patients.

Les chercheurs ont déjà utilisé la méthode pour identifier un point chaud caractéristique d’une forme particulièrement agressive de mélanome chez un sous-ensemble majeur de patients. L’étude est publiée vendredi dans le Journal of Clinical Investigation .

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Les points chauds du cancer sont des structures physiques sur les membranes externes des cellules cancéreuses qui peuvent fournir au système immunitaire de plusieurs patients un « accès » à une tumeur. Ces structures moléculaires contiennent des peptides mutés appelés néoantigènes que les cellules T du système immunitaire reconnaissent comme étrangers – la première étape pour se lier aux néoantigènes et tuer les cellules cancéreuses. En fait, cette action des cellules T est le but ultime de tous les types d’immunothérapie, les scientifiques ont donc utilisé des néo-antigènes pour préparer les cellules T à une attaque réussie.

Cependant, étant donné que la plupart des néo-antigènes résultent de mutations uniques caractéristiques de tumeurs individuelles, lorsqu’un néo-antigène particulier est utilisé pour activer les cellules T d’un patient, la même thérapie ne peut pas être appliquée à d’autres patients. Seule une poignée de néo-antigènes – ceux dérivés de mutations récurrentes apparaissant chez de nombreux patients – sont considérés comme des points chauds, mais ceux-ci sont difficiles à trouver. Une partie de la difficulté vient du fait que les néoantigènes sur les membranes cellulaires sont présentés au système immunitaire par des complexes protéiques appelés HLA, et ces complexes existent en milliers de versions, donc avec les mutations cancéreuses, il peut y avoir des millions de variations individuelles .

En raison de cette énorme variabilité, les néoantigènes de hotspot ont jusqu’à présent été trouvés principalement par hasard. Dans la nouvelle étude, une équipe dirigée par le professeur Samuels, du département de biologie cellulaire moléculaire de Weizmann, a développé une méthode pour identifier ces points chauds du cancer de manière systématique.

Appelée « approche axée sur les données pour identifier les néoantigènes récurrents », elle implique la bioinformatique suivie d’une analyse en laboratoire. Le Dr Peri a dirigé l’étude, menée dans le laboratoire Samuels avec feu le professeur Nir Friedman du département d’immunologie de Weizmann, le professeur Masha Y. Niv de l’Université hébraïque de Jérusalem, le professeur Steven A. Rosenberg du National Cancer Institute, États-Unis , le professeur Cyrille J. Cohen de l’Université Bar-Ilan, le Dr Ansuman T. Satpathy de la faculté de médecine de l’Université de Stanford et d’autres chercheurs.

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Dans un premier temps, les scientifiques ont appliqué des algorithmes pour rechercher dans des bases de données internationales contenant des informations sur les génomes de milliers de patients atteints de cancer. En se concentrant sur le mélanome, le principal type de cancer étudié par le laboratoire Samuels, ils ont étudié les oncogènes, à la recherche de mutations communes présentées par les formes courantes de HLA. La recherche de l’équipe a produit un certain nombre de néo-antigènes qui pourraient potentiellement être considérés comme des points chauds. Ensuite, les scientifiques ont soumis ces molécules candidates à une analyse en laboratoire connue sous le nom de peptidomique HLA, dans laquelle ils ont isolé les peptides mutants des complexes HLA et étudié leurs interactions avec les cellules T.

En utilisant cette approche, les scientifiques ont identifié un néoantigène de point chaud dérivé d’un oncogène connu sous le nom de RAS, qui est impliqué dans un tiers de tous les cancers humains. Ce néoantigène, appartenant à une forme de SRA qui provoque une forme particulièrement agressive de mélanome, apparaît dans environ 20 pour cent des cas de mélanome. En collaboration avec Friedman et Satpathy, les scientifiques ont isolé le récepteur des cellules T capable de reconnaître ce néoantigène du hotspot dans les tumeurs du mélanome. Ils ont ensuite conçu des cellules T d’individus sains pour exprimer ce récepteur et les ont incubés dans un tube à essai avec des échantillons de tumeurs de patients dont les tumeurs présentaient ce point chaud. Les cellules T ont été activées par le néoantigène, tuant les cellules tumorales d’une manière très spécifique, c’est-à-dire uniquement les cellules qui présentaient le néoantigène.

« Nous avons découvert un néoantigène qui est exprimé dans des milliers de nouveaux cas de mélanome chaque année, et nous avons montré qu’il peut être utilisé chez ces patients pour marquer les cellules tumorales en vue de la destruction immunitaire », explique le Dr Peri.

« Notre étude suggère que notre plateforme nouvellement développée peut conduire à des immunothérapies « prêts à l’emploi » dans lesquelles les récepteurs des cellules T qui reconnaissent les points chauds du cancer peuvent être préparés à l’avance, prêts à être appliqués à des groupes de patients dont les tumeurs se sont avérées efficaces. abriter ces points chauds », explique le professeur Samuels. De tels traitements seraient plus faciles et moins chers que d’adapter les cellules T personnalisées à chaque nouveau patient.

Un autre avantage majeur de cette approche est qu’elle utilise des néoantigènes hotspot dérivés d’oncogènes. Lorsqu’un oncogène comme RAS est actif dans une tumeur, il est exprimé dans toutes les cellules tumorales. Cela signifie que l’immunothérapie hotspot est plus susceptible d’éliminer la totalité de la tumeur, plutôt que seulement des parties de celle-ci, comme ce fut le cas avec les thérapies ciblant les néo-antigènes présents dans seulement certaines des cellules tumorales.

« Notre nouvelle approche pourrait permettre d’appliquer des traitements personnalisés à une plus grande échelle qu’aujourd’hui », déclare le professeur Samuels. « Il est prêt à être développé pour une utilisation dans les hôpitaux et il peut être appliqué à une variété de cancers, pas seulement au mélanome. »

Yeda Research and Development Company, la branche de transfert de technologie de l’Institut Weizmann, cherche actuellement à promouvoir le développement de la méthode pour une utilisation clinique, à travers une société qui se crée à cet effet.

Les participants à l’étude comprenaient également Erez Greenstein et le Dr Shlomit Reich-Zeliger du département d’immunologie de Weizmann ; Dr Michal Alon, Dr Shelly Kalaora, Chaya Barbolin, Dr Ronen Levy et Polina Greenberg du département de biologie cellulaire moléculaire de Weizmann; Joy A. Pai de la faculté de médecine de l’Université de Stanford ; Dr Tamir Dingjan de l’Université hébraïque de Jérusalem ; Dr. Eilon Barnea et Prof. Arie Admon du Technion – Israel Institute of Technology ; Claudia Arnedo-Pac et Prof. Nuria Lopez-Bigas de l’Institut des Sciences et Technologies de Barcelone ; le Dr Bareket Dassa et le Dr Ester Feldmesser du département des installations centrales des sciences de la vie de Weizmann ; Ping Shang, le Dr James S. Wilmott et le professeur Richard A. Scolyer de l’Université de Sydney ; le Dr Yishai Levin du Centre national de médecine personnalisée Nancy et Stephen Grand Israel ; Dr. Gil Benedek et le professeur Michal Lotem du centre médical de l’université Hadassah ; Prof. Mitchell P. Levesque de l’Université de Zurich; le professeur David J. Adams du Wellcome Sanger Institute ; et le Dr Goran B. Jonsson de l’Université de Lund.