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Une étude révolutionnaire de l’Université de Tel-Aviv a réussi pour la première fois à provoquer la mort et la disparition du cancer du cerveau glioblastome, considéré comme le plus mortel. Dans le cadre des recherches menées sur le modèle animal, les chercheurs ont mis en évidence deux mécanismes de l’environnement favorable de la tumeur, essentiels à la prospérité du cancer agressif : l’un le protège du système immunitaire, l’autre lui fournit la l’énergie dont il a besoin pour grandir. Selon les découvertes, ces mécanismes sont contrôlés par des cellules cérébrales appelées astrocytes, et en leur absence, la tumeur meurt et disparaît.

Les chercheurs soulignent : « Le glioblastome est un cancer du cerveau violent et invasif, et la médecine n’a pas de réponse efficace pour cela. Actuellement, il est largement résistant à tous les traitements connus, et l’espérance de vie lamentable des patients n’a pas changé de manière significative au cours des dernières 50 années. Nos découvertes pourraient constituer une base prometteuse pour le développement de médicaments efficaces pour ce cancer violent et incurable, ainsi que pour d’autres types de tumeurs cérébrales.

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Dr Mayo : « Dans notre recherche, nous avons choisi d’attaquer le défi du cancer du cerveau glioblastome sous un nouvel angle, et au lieu de nous concentrer sur la tumeur elle-même, nous nous sommes concentrés sur son environnement de soutien. Plus précisément, nous avons traité des cellules appelées astrocytes – des cellules cérébrales qui tirent leur nom de leur forme en étoile et qui sont connues de la science depuis environ 200 ans. Ces cellules sont le principal type de cellules «gliales», qui sont principalement connues pour soutenir l’activité cérébrale normale. Dans le même temps, des études de la dernière décennie ont révélé qu’ils avaient également des rôles supplémentaires, entre autres dans le cadre de diverses maladies du cerveau – alors qu’ils soutenaient parfois la réhabilitation du cerveau, et parfois participaient réellement à la création de les dégâts. Lorsque nous avons examiné les tumeurs du glioblastome au microscope, nous avons vu qu’elles étaient entourées d’astrocytes actifs et nous nous sommes demandé : quel rôle les astrocytes jouent-ils dans le développement du glioblastome ? »

Tumeur du glioblastome dans le cerveau - la tumeur est marquée en blanc, les astrocytes sont marqués en bleu.  Crédit : Université de Tel-Aviv
Tumeur du glioblastome dans le cerveau – la tumeur est marquée en blanc, les astrocytes sont marqués en bleu. Crédit : Université de Tel-Aviv

 

Pour examiner le rôle des astrocytes dans le glioblastome, les chercheurs ont utilisé un modèle animal spécial, qui permet aux cellules astrocytes actives d’être « disparues » de l’environnement tumoral. En présence des astrocytes, la tumeur était mortelle à 100 % et tous les animaux qui tombaient malades mouraient dans les 4 à 5 semaines suivant son apparition. Mais lorsque les chercheurs ont éliminé les astrocytes proches de la tumeur à l’aide d’un traitement spécial, le résultat a été spectaculaire : quelques jours après le début du traitement, la tumeur a disparu et tous les animaux traités sont restés en vie. Même après l’arrêt du traitement, 80 % d’entre eux sont restés en vie et ne sont pas morts du cancer.

Dr Mayo : « Nous avons vu qu’en l’absence d’astrocytes, le cancer disparaissait et dans la plupart des cas ne revenait pas. Nous en avons conclu que les astrocytes sont essentiels à la prolifération de la tumeur mortelle, et nous avons cherché à comprendre comment cela se produit : comment et pourquoi les astrocytes changent-ils ? Des cellules qui soutiennent l’activité cérébrale normale aux cellules qui soutiennent le glioblastome ? Et quelles nouvelles actions commencent-ils à accomplir après avoir « rencontré » la croissance cancéreuse ? »

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Pour tester cela, les chercheurs ont isolé des cellules d’astrocytes de cerveaux sains et de tumeurs cérébrales, ont séquencé leur ARN et les ont comparés. La comparaison a révélé deux principaux changements qui se produisent dans les astrocytes après leur exposition au glioblastome :

Le premier changement est lié à la réponse immunitaire du cerveau à la tumeur. Dr Mayo : « On sait que jusqu’à 40 % de la tumeur est constituée de cellules du système immunitaire – principalement des macrophages recrutés dans le sang ou le cerveau lui-même. On sait également que l’une des fonctions des astrocytes est d’envoyer des messages qui recrutent des cellules du système immunitaire vers des sites du cerveau qui ont besoin de protection. Nous avons constaté qu’en présence de la tumeur, les astrocytes jouent un rôle majeur dans le recrutement de ces cellules immunitaires ; Mais une fois que les cellules immunitaires ont atteint la tumeur, les astrocytes qui les ont alertées les font « aller sur le côté » et soutiennent la tumeur au lieu de l’attaquer. De plus, nous avons découvert que les astrocytes amènent ces cellules du système immunitaire à exprimer certaines protéines qui empêchent également d’autres cellules du système immunitaire (lymphocytes) d’attaquer la tumeur, la protégeant ainsi et lui permettant de continuer à se développer. »

Le deuxième changement par lequel les astrocytes soutiennent la croissance est lié à l’approvisionnement énergétique, et plus particulièrement au cholestérol.

Université Lior Mayo de Tel-Aviv
Professeur Lior Mayo. Crédit Université de Tel-Aviv

Dr Mayo : « Les tumeurs du glioblastome ont besoin d’une grande quantité d’énergie car leurs cellules se divisent rapidement, mais la barrière hémato-encéphalique les empêche d’accéder aux sources d’énergie du sang. C’est pourquoi ils puisent l’énergie dont ils ont besoin dans le cholestérol produit dans le cerveau lui-même, c’est-à-dire dans «l’usine» de cholestérol des astrocytes, qui, lorsqu’ils sont correctement réparés, fournissent de l’énergie aux neurones et aux autres cellules cérébrales. Nous avons découvert qu’en présence d’une tumeur de glioblastome, les astrocytes qui lui sont adjacents augmentent la production de cholestérol et le fournissent aux cellules tumorales, et que les cellules de glioblastome dépendent de cet approvisionnement comme principale source d’énergie.

Dans le cadre de l’étude, les chercheurs ont conçu les astrocytes adjacents à la tumeur afin qu’ils cessent d’exprimer la protéine ABCA1 et, par conséquent, ne soient plus en mesure de libérer du cholestérol dans la tumeur. Là aussi, le résultat a été spectaculaire : lorsque les cellules de glioblastome se sont vu refuser l’accès au cholestérol produit par les astrocytes, les tumeurs ont en fait été « affamées » et sont mortes en quelques jours. Des résultats similaires ont été obtenus à la fois chez des animaux modèles et des cellules tumorales obtenues à partir de patients humains.

Le Dr Mayo ajoute : « Ces découvertes jettent un nouvel éclairage sur le rôle de la barrière hémato-encéphalique dans le traitement des maladies du cerveau. Cette barrière est conçue pour protéger le cerveau en empêchant le passage de substances du sang vers le cerveau, mais lors d’une maladie cérébrale, elle rend très difficile le passage des médicaments vers le cerveau, et est donc considérée comme un facteur interférant avec le traitement. . Nous avons constaté que dans le cas du glioblastome, la barrière hémato-encéphalique peut en fait aider : elle produit une vulnérabilité très spécifique de la tumeur, qui dépend complètement du cholestérol produit dans le cerveau lui-même, et cela peut se traduire par une thérapeutique unique occasion. »

Dans l’étape suivante, les chercheurs ont examiné les bases de données de centaines de patients atteints de glioblastome humain et ont trouvé une relation directe entre les résultats de la recherche et la durée de survie des patients après le diagnostic (survie). Les chercheurs expliquent : « Pour chaque patient, nous avons examiné la survie par rapport au niveau d’expression des gènes liés aux deux voies qui ont changé dans les astrocytes après une exposition au glioblastome – le recrutement des cellules du système immunitaire et l’apport de cholestérol. Nous avons constaté que les patients qui exprimé un faible niveau de ces gènes vécu plus longtemps, et on peut en conclure que ces gènes sont associés à la survie des patients atteints de glioblastome. »

Le Dr Mayo conclut : « Contrairement au modèle animal, chez l’homme, nous n’avons actuellement pas les outils pour attaquer directement les astrocytes. Cependant, il est possible de développer des médicaments qui attaquent les protéines impliquées dans les processus nocifs causés par les astrocytes (comme ABCA1), ou d’essayer d’utiliser des médicaments existants qui peuvent inhiber les mécanismes que nous avons identifiés dans cette étude (un processus connu dans le monde médical sous le nom de Repositionnement/réaffectation des médicaments ). Nous pensons que notre recherche constitue une avancée significative dans la lutte contre le glioblastome, et nous espérons que ses découvertes serviront de base au développement de traitements pour ce cancer mortel du cerveau, pour lequel aucune réponse efficace n’a été trouvée à ce jour, et même pour d’autres tumeurs. qui attaquent le cerveau. »

 

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