La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus fréquente qui touche plus de 10 millions de personnes dans le monde. Pour mieux comprendre les origines de la maladie, une équipe de chercheurs de l’Université hébraïque de Jérusalem et de la Penn State School of Medicine a développé une approche intégrative, combinant des méthodes expérimentales et informatiques, pour comprendre comment des protéines individuelles peuvent former des agrégats ou des amas nocifs. connu pour contribuer au développement de la maladie. Leurs découvertes pourraient guider le développement de nouvelles thérapies pour ralentir voire arrêter la progression des maladies neurodégénératives.

L’alpha-synucléine est une protéine qui aide à réguler la libération de neurotransmetteurs dans le cerveau et se trouve dans les neurones. Il existe en tant qu’unité unique, mais est généralement associé à d’autres unités pour remplir des fonctions cellulaires. Lorsque trop d’unités sont combinées, cela peut conduire à la formation de corps de Lewy, qui sont associés à des maladies neurodégénératives telles que la maladie de Parkinson et la démence.

Bien que les chercheurs sachent que les agrégats de cette protéine provoquent des maladies, la façon dont ils se forment n’est pas bien comprise. L’alpha-synucléine est très désordonnée, ce qui signifie qu’elle existe sous la forme d’un ensemble de conformations ou de formes différentes, plutôt que d’une structure 3D bien pliée. Cette caractéristique rend la protéine difficile à étudier à l’aide de techniques de laboratoire standard, mais l’équipe de recherche a utilisé des ordinateurs en conjonction avec des expériences de pointe pour prédire et étudier les différentes conformations dans lesquelles elle peut se replier.

« La biologie computationnelle nous permet d’étudier comment les forces à l’intérieur et à l’extérieur d’une protéine peuvent agir sur elle », a déclaré Nikolay Dokholyan, professeur de pharmacologie à la Faculté de médecine et chercheur au Penn State Cancer Institute. « À l’aide d’expériences menées dans le laboratoire du professeur Eitan Lerner du département de chimie biologique de l’Université hébraïque de Jérusalem, une série d’algorithmes prennent en compte les forces effectives agissant dans et sur une protéine spécifique et peuvent identifier les différentes conformations qu’elle prendra sur la base de ces forces. Cela nous permet d’étudier les conformations de l’alpha-synucléine d’une manière qui serait autrement difficile à identifier dans les seules études expérimentales. »

Dans l’article publié dans la revue Structure, les chercheurs ont détaillé leur méthodologie pour étudier les différentes conformations de l’alpha-synucléine. Ils ont utilisé les données d’expériences précédentes pour programmer la dynamique moléculaire de la protéine dans leurs calculs. Leurs expériences ont révélé l’ensemble conformationnel de l’alpha-synucléine, qui est un certain nombre de formes différentes que la protéine peut prendre.

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À l’aide d’expériences de pointe, les chercheurs ont découvert que certaines formes d’alpha-synucléine sont étonnamment stables et durent plus de quelques millisecondes. Ils ont dit que c’est beaucoup plus lent que les estimations d’une protéine désordonnée qui change constamment de conformation.

« Les connaissances antérieures ont montré que cette protéine subirait des changements de structure en quelques microsecondes », a déclaré Lerner. « Nos résultats indiquent que l’alpha-synucléine est stable dans certaines conformations pendant des millisecondes, plus lentement que prévu. »

« Nous pensons avoir identifié des formes stables d’alpha-synucléine qui lui permettent de se complexer avec elle-même et avec d’autres biomolécules », a déclaré Jiaxing Chen, un étudiant diplômé de la Penn State School of Medicine. « Cela ouvre des possibilités pour le développement de médicaments qui peuvent réguler la fonction de cette protéine. »

L’équipe de recherche continue d’étudier ces conformations stables, ainsi que l’ensemble du processus d’agrégation de l’alpha-synucléine dans le contexte de la maladie de Parkinson.

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